Cell: 综述天然免疫五十年

在过去的五十年里，我们对天然免疫系统的理解发生了显著的转变。天然免疫曾经被视为一种原始的非特异性防御机制，现在已成为一个中心舞台，显示出高度复杂的细胞和分子过程网络。昨天，都柏林圣三一大学Luke A.J. O’Neill、加州大学圣克鲁斯分校Susan Carpenter共同通讯在《Cell》发表综述“From periphery to center stage: 50 years of advancements in innate immunity”，概述了天然免疫研究领域近五十年的进展。 该领域的一个关键突破是发现了模式识别受体（PRR），这是一个可以检测病原体或危险信号中发现的保守分子模式并对其做出反应的受体家族。研究最充分的PRR是Toll样受体（TLR），它识别广泛的微生物成分，如来自革兰氏阴性菌的脂多糖（由TLR4感知）和来自细菌和病毒的未甲基化CpG DNA（由TLR9感知）。另一个关键发现是炎症小体。炎症小体是一种在促炎细胞因子IL-1β和IL-18的激活以及焦亡中起着至关重要的作用的多蛋白复合物。特别是NLRP3炎症小体，由于其对各种刺激（包括离子通量、代谢变化和核酸）的反应能力而引起了人们的极大关注，使其成为各种炎症和自身免疫疾病的潜在治疗靶点。值得注意的是，天然免疫领域已经超越了对病原体的传统识别，涵盖了对核酸的传感，这一过程与自身免疫密切相关。通过STING衔接蛋白触发I型干扰素产生的胞质DNA传感器，如cGAS的鉴定，揭示了系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病的潜在机制。天然免疫最显著的发现之一是它与适应性免疫的复杂联系：这种关系最初被低估了。树突状细胞是表达高水平PRR的专业抗原呈递细胞，其发现揭示了天然免疫信号如何塑造和指导适应性免疫反应。树突细胞上PRR的激活导致其成熟、共刺激分子的上调和抗原呈递的增强，从而启动抗原特异性T和B细胞的发育。天然免疫和适应性免疫之间的另一个关键联系在于最近发现的天然淋巴细胞家族（innate lymphoid cells, ILC），它是T细胞的天然对应物。这些细胞在调节天然免疫反应和组织稳态方面发挥着关键作用，进一步模糊了免疫系统双臂之间的界限。同样重要的是控制天然免疫系统的复杂调节机制，以防止过度炎症和自身免疫。泛素修饰酶A20和非编码RNA（如microRNA和lncRNA）等已成为天然免疫信号通路的重要调节因子，突显了这些调节网络的复杂性。目前学界对天然免疫的理解取得了显著进展，为令人兴奋的治疗可能性铺平了道路。利用PRR激活增强免疫反应的疫苗佐剂已成为一个重要的研究领域，有前景的候选疫苗正在靶向TLR、RIG-I、MDA-5和STING。此外，研究者正在努力开发靶向特定PRR或其下游信号通路的抑制剂，如NLRP3炎症小体和cGAS-STING轴，可用于治疗自身炎症和自身免疫性疾病。总之，天然免疫系统已经从研究外围成为免疫学的中心。过去50年的重大发现不仅加深了我们对这种复杂防御机制的理解，还揭示了它与适应性免疫的深刻联系及其治疗干预的潜力。随着我们继续解开天然免疫的复杂性，我们离利用其力量开发新疗法和疫苗又近了一步，开创了一个针对各种免疫相关疾病的个性化和靶向治疗的新时代。 本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请点击举报。